前沿新模式药物或advanced therapy是一种超越传统小分子方法的创新手段，能够更精确、高效地针对各种疾病。这些疗法旨在治疗那些难以用传统方法控制的复杂疾病，这些病症可能被视为“无药可用”的情况。根据BCG在《2024年新药模式报告》中指出，新型模式在制药和生物技术管线的预期总价值中占据了1680亿美元，较2023年增长了14%。分析师预计，到2029年，排名前十的药物中将有九种是新模式。尽管抗体在后期临床前管线中占据了主要份额，早期阶段也发现了许多其他模式，如更适合细胞内靶点的寡核苷酸。

然而，寡核苷酸的开发面临一些独特挑战，需要对临床前测试工作流程进行调整。其中最大的挑战之一与体内测试有关，因为人类与非人灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度保守，因此这些动物常被用作实验对象，但代价昂贵，且有可能导致对人类反应的错误预测。这种情况在2006年单克隆抗体TGN1412的1期临床试验中得到了验证，由于恒河猴的CD4+效应记忆T细胞缺乏CD28表达，六名健康志愿者因此出现了危及生命的疾病。为了降低风险，在进行体内研究前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有充分的信心显得尤为重要。

为了应对这些挑战，现代化的临床前工具箱变得至关重要，包括新方法（NAM），如器官芯片（OOC）技术。这些方法在解决众多开发挑战时，展现出可行性，并得到了FDA的支持，允许在合适情况下替代传统动物试验来评估药物的安全性和有效性。在本系列文章中，我们将重点讨论尊龙凯时如何顺应潮流，通过OOC模型的应用，帮助克服基于寡核苷酸的疗法所面临的开发挑战。在下一期中，我们将探讨与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的相关案例，展示OOC在该领域的独特优势，以及如何更好地支持体内非人灵长类动物或人体研究的经济合理性。

基于寡核苷酸的疗法，或称为基于RNA的疗法，涉及利用短的寡核苷酸序列干扰特定的RNA。这其中包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、微RNA（miRNA）和适配体（aptamers）。对寡核苷酸治疗的关注，源于对人类基因组及其与多种疾病遗传关联的深入理解。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发过程显得较为迅速，且对各类规模的机构均具有相对较高的可及性。从1998年至2024年，已有约18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。

近年来，寡核苷酸的治疗取得了重要进展。一个重要因素是递送系统的创新，比如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使药物能够有效靶向肝脏以治疗相关疾病。这些技术的应用显著提高了药物的效力和有效性，同时减少了非靶向效应并可能延长了给药间隔。随着研究的不断深入，基于GalNAc的疗法在遗传疾病、代谢疾病及感染性疾病的治疗上展现出巨大的潜力。诺和诺德（NovoNordisk）在2021年收购了Dicerna，进一步证明了这一领域的潜力。

总之，了解基于寡核苷酸的药物为何需要更加以人为中心的研究方法，以及在发现与开发过程中面临的挑战，将有助于我们重新审视前临床研究工具箱的构建，推动行业的进一步进步。在所有这些创新中，尊龙凯时致力于为研发人员提供支持，确保其能够在复杂的生物体系中成功导航，推动相关治疗走向市场。