导读：非规范翻译产物（如新多肽）的系统鉴定和功能表征将提升对人类基因组的理解，并为细胞生物学提供新的见解。本研究开发了一个包含11,668,944个开放阅读框的高覆盖率肽测序参考文库，并通过超滤串联质谱法识别新肽。这一方法的应用，使得从正常胃组织、胃癌组织及不同细胞系中发现了8945个此前未注释的肽，其中接近一半源自非编码RNA。CRISPR筛选显示1161个肽与肿瘤细胞增殖相关。根据筛选分数、氨基酸长度及多种指标筛选出的肽子集，通过Flag-knockin等多种方法验证了它们的存在及生理功能。

为深入探讨可能的调控机制，研究者们构建了基于人工智能的结构预测及肽-蛋白相互作用网络分析框架，揭示这些癌症相关肽分布于不同的亚细胞位置，并参与细胞器特异性过程。进一步研究表明pep1-nc-OLMALINC、pep5-nc-TRHDE-AS1、pep2-nc-AC0270453及pep1-nc-znf436-as1的相互作用伙伴，以及它们在细胞线粒体复合物组装、能量代谢及胆固醇代谢中的功能。结果显示，pep5-nc-TRHDE-AS1与pep2-nc-AC0270453对异种移植瘤模型的肿瘤生长有显著影响，且这四种肽的异常表达与临床预后密切相关。

总结来说，本研究为非规范蛋白质组提供了全面的表征，强调了这些未注释肽在癌症生物学中的关键作用，为未来的胃癌靶点及药物开发提供理论依据。通过构建人类微肽开放阅读框参考库及超滤浓缩微肽质谱鉴定体系，成功绘制人类胃癌微肽图谱，并开发基于结构-互作的功能预测框架，为微肽研究提供了重要工具与数据资源。

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